2 ตำรวจศาล เท็ดดี้ แดเนียลส์ (Leonardo DiCaprio) และชัค (Mark Ruffalo) ถูกส่งไปยังโรงพยาบาลจิตเวชแอชคลีฟบนเกาะชัตเตอร์ เพื่อตามหาผู้ป่วยหญิงที่หายไปอย่างลึกลับ แต่กลายเป็นว่าที่นั่นยังมีความลับอื่นๆ รอให้เท็ดดี้ไล่ล่าหาคำตอบด้วย